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追问|蛋白质结构预测模型再升级,解锁新功能直接作用药物设计

发布时间:2024年07月15日 | 更新时间:2024-07-14 24:14 | 作者:佐藤有世

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作者:黄玉坤

简介:来源:武医张鹏,转载请注明来源

·在蛋白质和药物的相互作用中,两者形状构象都在发生变化,传统方法很难对两者可能产生的协同变化进行预测,但新模型有可能做到。·“生物分子就像是一个人,拥有多重社会身份,随着相互交流对象的变化,人的身份也会改变,只有全面掌握一个人的社会交往情况,才能深入了解这个人。”近日,谷歌旗下DeepMind(深度思维)联合Isomorphic Labs共同发布了新一代AlphaFold模型——AlphaFold
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·在蛋白质和药物的相互作用中,两者形状构象都在发生变化,传统方法很难对两者可能产生的协同变化进行预测,但新模型有可能做到。

·“生物分子就像是一个人,拥有多重社会身份,随着相互交流对象的变化,人的身份也会改变,只有全面掌握一个人的社会交往情况,才能深入了解这个人。”

近日,谷歌旗下DeepMind(深度思维)联合Isomorphic Labs共同发布了新一代AlphaFold模型——AlphaFold-latest。

DeepMind称,AlphaFold-latest可以预测蛋白质数据库(PDB)中几乎任何分子的结构,包括配体(小分子)、蛋白质、核酸(DNA 和 RNA)以及含有翻译后修饰(PTM)的生物分子。

DeepMind表示,这一模型的扩展功能和性能将加速生物医学领域的突破,推动人类迈向下一个“数字生物学”时代,为疾病通路的功能研究、基因组学、生物可再生材料、植物免疫、潜在治疗靶点、药物设计机制、蛋白质工程和合成生物学等领域提供了前所未有的见解,并打造一种全新的平台。

对此,澎湃科技采访了江苏理工学院生物信息与医药工程研究所所长常珊教授。他介绍,新一代AlphaFold模型对药物研发的作用主要体现在:能够对分子与药物结合的靶标位置,以及复合物结构进行预测。

首先,传统的药物筛选需要有明确的靶标,并确定靶标表面与药物小分子或配体小分子结合的部位,而新模型可以直接预测合适的靶标结合位置,“因此我们有可能针对全新靶标进行结构预测,并以此开发创新药。”常珊说。

此外,在蛋白质和药物的相互作用中,两者形状构象都在发生变化,而传统方法很难对两者可能产生的协同变化进行预测,但新模型有可能做到,“生物分子就像是一个人,拥有多重社会身份,随着相互交流对象的变化,人的身份也会改变,只有全面掌握一个人的社会交往情况,才能深入了解这个人。”常珊说道。

据悉,新模型在抗体-抗原预测准确性方面表现也较为突出。

常珊推测,AlphaFold模型未来还将继续在生物大分子的多构象预测上进行探索。

“目前模型还没有对多构象预测这个重要的科学问题进行更多拓展。实际上,生物大分子的结构并不唯一,有多种不同的功能状态,对应不同的结构,这对于全面了解生物大分子功能非常重要。而此前AlphaFold模型预测的是单一静态结构,这对于解读生物分子全方位的功能机制是不够的。”

【对话】

澎湃科技:相比上一代,新一代“阿尔法折叠”(AlphaFold-latest)进步之处是什么?

常珊(江苏理工学院生物信息与医药工程研究所所长):新一代“阿尔法折叠”(AlphaFold-latest)扩展了应用场景,特别是在各分子相互作用方面的应用。新模型能够预测RNA结构,以及蛋白跟其它分子的复合物结构,特别是小分子配体,以及含有翻译后修饰的生物分子,抗原-抗体预测等,这是与药物设计直接相关的。

很重要的原因是DeepMind独立出来的公司Isomorphic Labs主要从事AI制药的研发,他们与Deepmind共同发布了新一代模型,药物设计也是最容易落地应用的场景。

澎湃科技:AlphaFold-latest可能在哪些生物医药领域发挥什么重要作用?

常珊:最直接的应用是相互作用复合物结构预测。药物需要通过与体内的靶标,也就是蛋白质等生物大分子相互作用,因此,准确预测相互作用是药物研发的基础。

首先,传统的药物筛选需要有明确的靶标,并确定靶标表面与药物小分子或配体小分子结合的部位,而新模型可以直接预测合适的靶标结合位置,即不需要事先指定结合配体的口袋位置,这对于以前没有研究过的全新蛋白会很有帮助,这些新的靶标就有可能通过新模型的预测去设计药物。

其次,就是蛋白质和药物相互作用过程,是协同发生构象变化的,专业术语叫诱导-契合(Induced-Fit)理论。

通俗来讲,以前我们认为药物和体内的蛋白分子就是钥匙和锁的关系,即药物找到合适的蛋白靶标,与之结合发挥药效,在此过程中“钥匙”和“锁”都不会改变,但事实是药物和体内蛋白分子都是柔性的,其形态会发生改变,但传统方法很难预测这个过程的变化,而从AlphaFold-latest最新的报道看,将蛋白序列和配体的SMILES共同输入程序,模型就能够同时兼顾蛋白质与其他分子相互作用时的结构柔性,从而有助于考虑药物和蛋白分子的协同变化。

另外,抗原-抗体之前也是AlphaFold模型预测的短板,新的模型提升了抗体-抗原预测准确性。

澎湃科技:借助此,未来结构生物学的研究新方向和新领域是什么?

常珊:结构生物学可以更好地关注全新生物大分子相互作用的研究,比如先解析了某个生物大分子结构,相互作用的复合物结构通常比较难解析,但相互作用又与生物分子的功能密切相关。

生物分子就像是一个人,拥有多重社会身份,随着相互交流对象的变化,人的身份也会改变,只有全面掌握一个人的社会交往情况,才能深入了解这个人。

全新生物大分子通常没有之前解析的结构可以做参考。而现在借助这个模型,我们有可能预测一个生物分子与其他分子相互作用的复合物结构,从而更全面的了解这个生物分子的功能。结构生物学家有可能通过借助AlphaFold-latest的预测结果了解生物分子的相互作用,并启发思路从而设计新的实验来帮助解析或验证。

澎湃科技:未来这一模型还可能会在哪些方面升级?

常珊:目前来看,最新的模型还没有对生物大分子的多构象预测这个重要的科学问题进行更多拓展。实际上,生物大分子的结构并不唯一,有多种不同的功能状态,对应不同的结构,这对于全面了解生物大分子功能非常重要。

而此前AlphaFold模型预测的是单一静态结构,这对于解读生物分子全方位的功能机制是不够的。目前很多课题组基于前期版本在多构象预测上进行探索,也取得了较好的进展,相信这会是未来模型的升级方向。

澎湃科技:这样的大模型会对传统生物学家产生什么影响?

常珊:传统生物学家会更愿意使用AI相关的技术,并使之成为自己研究中不可或缺的工具。这个变化其实从二代AlphaFold模型就开始发生了。

传统的生物学家其实不太具备AI相关的知识储备,因此会对相关工具产生排斥心理,特别是在这个工具无法提供准确帮助的时候。而AlphaFold等模型显然改变了这一切,准确地预测使传统生物学家可以省去很多需要尝试的过程,提供了更准确的结构信息,无疑让实验效率和成功率都有了大幅提升。

拥抱AI可能是对传统生物学家最大的影响,也将会是大势所趋。

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每个人都会希望自己能够拥有比较多的金钱,因为金钱能够减少人们对生活的一些苦恼和烦恼,虽然钱不是万能的,但是没有钱也是万万不能的,能够拥有更多的钱,就拥有更多的幸福,接下来一起来看看2022属兔人的财富运势叭。

(1)属兔人的财运

2022壬寅年,岁干壬水为生肖兔的正印星,为五行水,而太岁寅木则为生肖兔的劫财星,两者构成了劫财化印。主导生肖兔在2022年财运不太理想,容易被抢夺机遇,容易因为兄弟朋友而失去一些利益,容易在木材园林项目上引发损失。

(2)上半年财富运势好的月份

农历六月,本月利于地产项目,利于自身偏财运,但可能求财比较劳碌。农历九月,本月利于地产类的项目,有正财来寻找自己,但多操劳一些。农历十月和十一月,近两月利于水利项目,容易得到贵人的关照,利于餐饮项目等。但十一月生肖兔易引发是非口舌。

(3)暗藏危机

基本来说,2022年的生肖兔会有一定的转机和发展,由于去年犯太岁的缘故,所以今年会有所完善。今年适宜举办人生的三大喜事,结婚、置业或者添丁,都有利于个人以及家庭运势的发展。如果生活相比之前没有多大变化,就会遇到一些突如其来的灾难或者不顺心的事情。原本看似一切发展的得都十分顺遂,但其中却暗藏着许多危机,当问题全都显露出来的时候,就会让人失望至极。属兔人在2022年还是要比较平稳的度过,因为很多时候人们还是要找到那个比较好的自己,还是不要被生活影响了,很多时候还是需要努努力,让自己的生活尽量变的更加平静。

评论

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